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好酸球増加症(Eosinophilia)

和訳を完成させました(1999年7月26日)が,訳しにくい所は適宜内容をふまえた訳となっ ているかもしれません。後半の要約は,元の英文に対する要約です。

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目次

最終更新日 1999年 7月 26日 (月)


Chapter10 好酸球増加症

Adel A. F. Mahmoud

好酸球増加症は,発展途上国の患者にみられる最も一般的な血液検査で発見されるものの一つです。確認された疫学的なデータは欠けていますが,いくつかの主要な全世界的寄生虫感染に現れる特徴の分析は,貧血が最も一般的な血液学的発見であり,そして好酸球増加症がその次によく見られることを示しました。長く知られている好酸球増加と組織寄生虫感染との関連にも拘わらず,かなりの曖昧さは増加した好酸球数に関連づけて臨床症状を定義することに関係しています。さらに,病因診断を成し遂げる際にこれらの細胞の臨床的意義と,その細胞数の変化を見つけることの有益性は,解明させる必要があります。この章は,発展途上国において特に流行している,あるいは世界的に重要などちらかで,いくつかの病気の複合体と関連した臨床的な実験的特徴として,好酸球増加症を議論 します。

好酸球はその特徴的な酸染色性顆粒のために,形態学的に全く異なる顆粒球です。 通常のヒトでは,好酸球は骨髄や末梢血で見られる白血球の小さな割合を構成しています。成熟段階にある好酸球の細胞は,骨髄の骨髄球の約0.5〜3.0%,そして後骨髄球の0.5〜4.0%を構成しています。普通のヒトの末梢血では,好酸球の直接計数法は1mm3あたり0〜350個の範囲を示し,500個を越えることはほとんどありません。しかしながら実験動物における運動性の研究によって証明されたように,末梢血に現れる好酸球は好酸球プール全体の一部を表しているだけであるということを強調しなければなりません。大部分の成熟好酸球は,骨髄あるいは組織のどちらかの貯蔵区画で見つかり,それらは特に消化管・皮膚・肺・子宮のような環境にさらされています。さらに普通のヒトにおける末梢血の好酸級数は毎日の変動を受けます。深夜に最も高くなり,日中で最も低いのが観 察されます。好酸球数はまた,その人の年齢,ステロイドのような薬物の投与,様々な感染で変化します。末梢血の好酸球数は,ある種の微生物感染で顕著に減少するのと対照的に,蠕虫感染の組織侵入ステージで特徴的に増加します。

定義

末梢血好酸球増加症は,アレルギーや寄生虫感染のような輪郭のはっきりした臨床症状に関係して起こることが知られています。さらに好酸球増加症は,悪性疾患や結合組織の異常のようなほかの多くのあまりよく定まっていない臨床状態においてもしばしば記録されています。病因論的なメカニズムや関連がいまだ同定されていない高好酸球増加症においては,さらにずっと定まっていません。末梢血に見られる好酸球の数は,成熟細胞のプールの一部を表していますので,末梢血中における好酸球数の臨床的評価は,定められた期間のいくつかの観察と,細胞数を変化させうる他の因子の徹底した査定に基づいていなければなりません。末梢血塗抹標本に基づく好酸球数は,細胞数の変化を示唆しますが,大変不正確であるかもしれません。簡易計数器を使った好酸球数の計数は,そのため重要視 されすぎてはいけません。

さらなる調査に値する臨床的に重要な好酸球増加症は,末梢血1mm3あたり500個を越える好酸球数によって示されるときです。これは単なる臨床検査上の定義です。そしてアレルギーで知られている薬物療法のようないくつかの要因は,診断の精密検査を始める前に考慮されなければなりません。ある個体で末梢血中の好酸球数が増加しているという観察が,さらなる調査を進めるのを正当化するためには少なくとも2つの別々の状況を確認しなければなりません。好酸球は腹膜・胸膜・脳脊髄液(CSF)・唾液中でもみられます。このような部位で好酸球が見られるということは常に潜在的な病変進行と関係しています。

好酸球増加症の臨床的重要性

ある人で末梢血中の好酸球数が増えるということは,潜在的な病気の過程を病因診断をするのに役立つ特徴です。しかし少ないけれど無視できない割合で決定的な診断ができない場合が起こります。好酸球増加症の特異的な診断と臨床的な意義は,しばしば細胞数が増加している状況がまず現れますが,その増加が必ずしも発見されるわけではありません。適当な臨床的観察法がないため,大部分の記述は患者の好酸球数の報告に基づいています。これは好酸球増加症と関係するほとんどすべての寄生虫・細菌・マイコバクテリアの感染を含んでいるため,かなりの混乱を起こす結果となっています。それゆえ,臨床的あるいは実験的な研究のどちらかから確かな証拠を得ようとしなければなりません。

末梢血や骨髄の好酸球増加症は,組織中の好酸球増加症と同様に,宿主の腸管外へ移行する寄生虫によって引き起こされる感染のように目立った特徴を示します。繰り返し行われた臨床的な観察では,好酸球増加症と組織中の線虫・吸虫・条虫の感染の関連を立証されました。逆に,(蟯虫のように)組織に侵入しない蠕虫や原虫の感染は,好酸球数の増加との関連があると確実に立証した対照研究がありません。さらに,鉤虫やイヌ鞭虫の感染で起こる組織の傷害や侵入は,臨床的に重要な末梢血の好酸球増加症を起こすかどうか明らかではありません。表の10-1は,臨床的または実験的に重要な好酸球増加症との関連を証明された蠕虫感染の部位と種をまとめたものです。それぞれの臨床的特徴と診断法は,(それぞれと)一致する章に含まれています。これらの蠕虫の特異的な地理的分布のために,精密検査の計画を立てる際の重要な最初のステップは,適切で詳しい地理的な旅行履歴を(患者から)聞き出すことです。

表10-1 好酸球増加症としばしば関連がみられる組織侵入性寄生虫
蠕虫 寄生部位 寄生虫種類 蠕虫 寄生部位 寄生虫種類
線虫 血液とリンパ球 バンクロフト糸状虫 線虫 肝臓 イヌ回虫
マレイ糸状虫 ネコ回虫
皮下組織 ロア糸状虫 筋肉 旋毛虫
オンコセルカ 広東住血線虫
メジナ虫 吸虫 肝臓 マンソン住血吸虫
ブラジル鉤虫 日本住血吸虫
糞線虫 肝蛭
回虫 ウェステルマン肺吸虫
アメリカ鉤虫 条虫 肝・肺・脳 単包条虫
ズビニ鉤虫
糞線虫
イヌ回虫
ネコ回虫

宿主に侵入しない原虫や蠕虫を含めた他の感染体は,目立った好酸球増加症を引き起こしませんが,組織侵入性の蠕虫はどのように,なぜ著しい好酸球増加症を引き起こすのでしょうか?最近の証拠では,旋毛虫やマンソン住血吸虫のような移行性蠕虫は,好酸球の産生増加と移動によって宿主の免疫反応を引き起こすことができるということがいわれています。細胞のシグナル伝達不全つまりヌードマウスにおける蠕虫感染の研究で,免疫機構の正常なものとは対照的に末梢血や組織での好酸球増加症は観察されませんでした。ヌードマウスが好酸球反応を起こせないのは,好酸球産生因子を発見できないまたは効力がない,あるいは骨髄の前駆細胞に成熟好酸球の産生を刺激する可溶性伝達物質を産生できないためであるかもしれません。さらに,移行性蠕虫感染中に活性化したT細胞からの産生物は,好酸球の産生レベルか,寄生虫侵入の場所の移行の刺激によってか,機能的活性化によって好酸球に影響を与えます。最後に,好酸球増加症の人の末梢血で発見された好酸球は,特異的表面受容体・生化学的活性・試験管内での機能的能力を持っている細胞の割合に関しては,通常の細胞と異なっていることが最近証明されています。これらの観察の重要で生物学的関連性とin vivoにおける好酸球の機能との関連はまだ明らかでありません。

表10-2 好酸球増加症としばしば関連する寄生虫感染以外の状況
一般的
アレルギー :花粉症,じんましん,ぜん息,疱疹状皮膚炎
薬物反応 :イオタイド,エリスロマイシン,サルフォナマイド,ニトロフライトイン,その他
膠原血管 :アレルギー血管炎,筋膜炎,多くの動脈炎瘤
胃腸 :好酸球性胃腸,高好酸球症候群
種々 :好酸球の肺浸潤
特殊
菌感染 :アスペルギルス病,コクシジオイデス真菌症
悪性疾患 :リンパ球腫,肺・胃の液体腫瘍,X線照射後
種々 :慢性腹膜分離,遺伝的好酸球増加症

好酸球増加症に伴ってみられる他の臨床症状は,表の10-2 に記載しています。アフリカの患者で記述されている好酸球増加性心内膜心筋炎を除いて,発展途上国で起こるこれらの状況には特に特別な偏りはありません。アレルギーまたは好酸球増加症候群を伴った患者での好酸球増加症は,近年の集中的な研究のテーマです。アレルギー反応における好酸球の役割は,肥満細胞に由来するシグナル伝達物質に対する好酸球の反応に関係しています。肥満細胞の減少は,好酸球の運動性に影響を与える多くの強力な化学走化性と化学運動性の因子を放出する結果になります。肥満細胞由来の因子を減少または除去することのできるヒト好酸球には,いくつかの酵素が優先的に集中しています。好酸球の化学毒性と化学運動性は,in vitroで補体生成物・T細胞性リンホカイン・肥満細胞ペプチドのようないろいろな因子によって刺激され,さらに重要なのはアラキドン酸の脂肪酸化の生成物によって刺激されます(表 10-3)。これらの刺激が好酸球の機能に影響を与える分子レベルでの研究が,活発に続けられています。ペプチドと脂質の刺激物は,活性化に導く好酸球の表面受容体のいくつかのクラスに作用しているようです。さらに,脂肪酸化経路のいくつかの産生物は細胞外液に放出されていることが証明されています。それらは選択的に好酸球膜にC3b受容体を発現を増やし,酸化的代謝とリソソーム酵素の放出を高めます。

表10-3 ヒト好酸球における主な走化性と化学運動性の因子の性質とそれらのin vitro (生体外)での作用
好酸球の作用*
因子 走化性 化学運動性 走化性の非活性化 リソソームの脱顆粒
補体:
C5a + 0 + +
C567 + - - -
リンホカイン:
ESP + + - -
ECFP + - - -
ペプチド:
ECF-A + + + 0
脂質:
HETEs + + + 0
PGE2 0 + 0 -
PGD2 0 + 0 -

* +:作用あり,0:作用なし,-:未実施

高好酸球症候群は,6ヶ月かそれ以上1mm3あたり1500個以上の継続的な好酸球増加症と,注意深い精密検査にも拘わらず病因の診断のつかない,特に心臓や肺・神経系の臓器の関連性に特徴づけられる不均質な臨床症状を示すグループです。一方これらの症候群では好酸球増加症の機構はまだ知られていませんが,最近好酸球の組織損傷に対する関連性の原因となりうるものが正しく理解されるようになっています。その上,場所を占拠する好酸球の性質によっていくつかの臓器に浸潤し,好酸球は毒性産生物の放出または血栓塞栓続発症の開始によって,組織破壊を直接引き起こすことができます。

時々唾液塗抹標本で少数の好酸球がみられます。唾液中でしるしを付けた好酸球増加症は,肺のアレルギー症状の時や,回虫や他の組織侵入性線虫の移行時でもみられます(表10-1)。好酸球は普通他の体液ではみられません。脳脊髄液での好酸球の存在は,普通蠕虫感染(広東住血線虫・有鉤条虫・腹内幼虫移行症)を示し,悪性疾患と関連しています。同様に,胸膜または腹膜液中の好酸球増加症が,移行性蠕虫感染の関連または悪性疾患,そして次に述べられている繰り返し行われる腹膜透析のような病因診断のできない場合に見られます。

好酸球の生物学

好酸球は他の顆粒球(好中球や好塩基球)とエオジンのような好酸性アニリン染料を吸収する結晶状の顆粒によって区別されています。好酸球の産生と成熟は骨髄で起こっています。しかしある種の組織では髄外好酸球産生が起こっているらしいことを示唆する証拠があります。この細胞は前骨髄球の段階で早期に区別される好酸球顆粒(同質で丸い)を持ちます。この段階より前では,形態的な基準によって好酸球の前駆体を確認することはできません。この細胞の成熟の間に好酸球顆粒は,中心の濃い核と電子放射性に輝く基質を持つ特徴的な結晶状の形態となります。好酸球顆粒はペルオキシダーゼ,ホスファターゼ,アシルサルファターゼのような酵素をいくつか含んでいますが,ライソザイム(水解酵素)を欠いています。好酸球酵素は,好中球の酵素とは基質特異性,阻害剤の効果,抗原性などを含むいくつかの点において異なっています。

ヒト好酸球の細胞表面の膜は,IgGのFc部と補体のC3b断片に対する受容体を除いてよく特徴づけられていません。これらの受容体の機能亢進またはそれらを輸送している細胞の割合の増加は,続く合成の化学走性ペプチドへさらされることで示されていて,好酸球増加性心内膜心筋炎の患者の増加にも表れています。好酸球膜の動揺は,酸素消費の増加,過酸化水素とスーパーオキシド陰イオンの生成,そして脱顆粒を伴う爆発的な呼吸を起こします。蠕虫のような非貪食性物体の表面で補体または抗体依存性好酸球の脱顆粒は,酸素消費の増加と寄生虫の表面に置くために顆粒内容を外へ排出することと関係しています。この細胞外脱顆粒の現象は,宿主の防御に役割を果たす好酸球の機能的適応に関しては重要です。

好酸球の機能的重要性

アレルギーと蠕虫感染は好酸球増加症と関連している2つの最も一貫している病態です。ヒトと実験動物を使って,in vitro(生体外)とin vivo(生体内)での両方の病気の状態の研究は,私たちの現在の好酸球の機能の理解のための基礎を与えました。好酸球は,即座の高感受性反応の発現を修正することが示されています。この機能は特に主に組織に存在する成熟好酸球にあてはまります。これらの状況の下で,好酸球は即座の高感受性を発現することに関係する一連のイベントから生じる多様な刺激に暴露されています。これらは好酸球を補充する因子を含んでおり,その受容体と生化学的活性を高め,それらの機能を変化させるらしい。肥満細胞が活性化して脱顆粒した部位に引き寄せられた好酸球の反応は,肥満細胞によって産生された伝達物質を抑制または減少させることができる特異的な因子の放出と集積から成っています。この能力で,好酸球は急激なアレルギー性炎症を修正する際に中心的な恒常性維持の機能を果たしているようです。

侵入性蠕虫に対する宿主の防御での好酸球の役割は最近証明されています。ヒト好酸球は,マンソン住血吸虫,旋毛虫,回旋糸状虫のようないくつかの蠕虫と一緒にこれらの生物を破壊する特異的抗体または補体の存在下で培養しました。in vitroの観察でこれらの生物学的関連性は,抗好酸球血漿によって好酸球を激減させたマウスで確認されました。これらの動物は,旋毛虫やマンソン住血吸虫に対する抵抗性を失っていました。好酸球によってもたらされるこれらの多細胞生物の死は,寄生虫表面への細胞の密着によって開始され,続いて細胞外脱顆粒と電子密度の高い物質が寄生虫表面に沈着します。寄生虫の死は,重要である貪食作用が検出される前に形態学的に証明されました。好酸球の脱顆粒による産生物の中で,いくつかは細胞とは関係のない系で,過酸化水素のみあるいはペルオキシダーゼとハロゲンの存在下で,そして主な塩基性で陽イオンの顆粒タンパクのように,多細胞生物を殺すのが示されました。これらの研究は,エフェクタ細胞として多細胞生物に対する宿主の防御での独特な好酸球の能力を確かめました。細胞機能の生物学的制御とその異なった活性を調節する分子的基礎はまだ完全に理解されていません。


要約

好酸球増加症は,発展途上国において貧血の次に多くみられる。組織寄生蠕虫感染と好酸球増加症との関連は長く知られているにもかかわらず,細胞数増加と臨床症状の決定に混乱がみられる。

好酸球は,特有の酸染色性顆粒によって形態的に顆粒球と区別され,白血球で占める割合は通常では少ない。末梢血に現れる好酸球は,全体の一部であり,外部環境に接している組織または骨髄に蓄えられている。好酸球数は,日周変化の他,薬物・年齢によっても変化するが,組織寄生蠕虫感染の時大きく増加し,細菌感染で減少する。

好酸球増加症の定義

末梢血中の好酸球数は,全成熟好酸球の一部であるため,臨床的評価は定められた期間のいくつかの観察と細胞数を変化させる他の因子に基づかなければならない。末梢血塗抹標本での好酸球数は,大変不正確であるので過大評価してはいけない。

臨床的に重要な好酸球増加症は,末梢血1立方ミリメートルあたり500個以上の好酸球が存在した場合で,診断のための精密検査を始める前に,薬物療法・アレルギーなどのいくつかの因子も考慮しなければならない。

好酸球増加症の臨床的意義

末梢血の好酸球数の増加は,診断の役立つ特徴ですが,寄生虫の他,最近またはマイコバクテリア感染によっても起こるので,決定的な診断ができないこともある。

末梢血と骨髄の好酸球増加症は,組織中の好酸球と同様に宿主の腸管外を移行する蠕虫感染で目立った特徴を示す。一方,組織侵入性のない蟯虫や原虫の感染と好酸球増加の関連を証明する研究はまだない。

旋毛虫やマンソン住血吸虫のような移行性蠕虫は,好酸球の産生と移行を増加するような方法で,宿主の免疫反応を敏感にさせることができると最近の研究結果から観察されている。

アレルギー反応における好酸球の役割は,肥満細胞に由来する伝達物質への反応と関係している。好酸球の化学走化性と化学運動性は,生体外で補体産生物・T細胞関連リンホカイン・肥満細胞ペプチドのような様々な因子と,より重要なアラキドン酸の脂質酸化の生成物によって刺激される。

過好酸球増加症候群は,6ヶ月以上にわたって1立方ミリメートルあたり1500個以上の持続する好酸球増加症で,慎重な精密検査にも関わらず病因学的診断を欠き,臓器系特に心臓・肺・神経系に関連する不均質な臨床症状を示す一群である。

好酸球の生物学

好酸球は,エオジンのような酸アニリン染料に染色される結晶状の顆粒によって他の顆粒球と区別される。前骨髄球の前駆体は,好酸顆粒を持たないため,形態学的に区別できない。好酸球の酵素はいくつかの点で好中球のそれとは異なる。

ヒト好酸球の細胞表面膜は,IgGに対するFc受容体と補体のC3b断片の他は,よく特徴づけられていない。補体および抗体依存性脱顆粒現象は,宿主を防御する好酸球の機能的な適応に重要である。

好酸球の機能的意義

好酸球は即時過敏反応の発現を調整することが示されてきた。

侵入性蠕虫に対する宿主防御における好酸球の役割は,特定の抗体の存在下で蠕虫の幼虫を培養したヒト好酸球は,組織を破壊することが最近証明された。


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